当記事は「シリーズ記事」になります。
   この『癌と炎症』シリーズは『癌と炎症の関係』についてご理解して頂くために作成したものです。


    癌と炎症 ①
     【 癌は「炎症」と深く関係しており、『慢性炎症』は 癌化 の原因となる!
       『慢性炎症』から 癌に至る過程、『慢性炎症』が 癌化 を引き起こす機序!:Nature 】


    癌と炎症 ② (本記事
     【 炎症性サイトカイン「IL-6」は 癌細胞を活性化し、
       増殖・浸潤・転移・血管新生・癌幹細胞・悪液質などを促進する!:
       自治医科大学 医学部 西野宏 教授 】


    癌と炎症 ③
     【 癌細胞は「炎症性サイトカイン」を大量に放出して自身の「炎症」を促進し、
       増殖するのに「有利な環境」をつくり出す:京都大学名誉教授 和田洋巳 医学博士 】


    癌と炎症 ④
     【 癌細胞は「炎症」しており、癌は『炎症の塊』である!
       癌の「炎症」の悪化は、癌の増殖・悪性化・転移を促進する!:
       京都大学名誉教授 和田洋巳 医学博士 】


    癌と炎症 ⑤ 癌の炎症を促進して悪化させる食事
     【 糖質 と ω6系不飽和脂肪酸 の摂取は 癌の炎症を促進する作用があるため、
       癌の増殖・悪性化・浸潤・転移を進行させる 】


    癌と炎症 ⑥ 酸化ストレス・炎症体質
     【 活性酸素は炎症をつくり、炎症を促進して悪化させる:
       炎症から活性酸素が産生され、さらに炎症をつくり、炎症を悪化させていく 】



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 当記事は『癌と炎症』シリーズの「癌と炎症 ②」です。
 この『癌と炎症』シリーズの記事は『癌と炎症の関係』についてご理解して頂くためのものです。

 「癌と炎症 ②」では、次の記事をご紹介させて頂きます。
 自治医科大学 医学部 耳鼻咽喉科学講座「西野宏」教授による記事です。

    IL-6 と 癌細胞活性

 この記事で「西野宏」教授は、癌と「炎症性サイトカイン」の関係について説明されています。


 「サイトカイン」というのは、免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、他の細胞に情報を伝える(情報伝達する)役割を持つ 生理活性物質 です。
 「炎症性サイトカイン」というのは「炎症反応」を促進する働きを持つ「サイトカイン」です。
 ですから「炎症性サイトカイン」が産生されると「炎症」が促進します。
 この「炎症性サイトカイン」は、癌と深い関係があるのです。

 当記事で「西野宏」教授は、代表的な「炎症性サイトカイン」である「インターロイキン-6IL-6)」と癌の関係を詳しく説明しています。
 炎症性サイトカイン「インターロイキン-6IL-6)」は、癌が進行する上で重要な役割を果たしており、癌が進行するのに「欠かせない存在」です(癌細胞にとっては「かけがえのない相棒」です)。
 炎症性サイトカイン「インターロイキン-6IL-6)」は、癌細胞の血管新生の促進、癌の増殖浸潤転移の促進に関与し、癌細胞の 細胞死抵抗性 を高め、癌幹細胞悪液質を悪化させます。つまり「炎症性サイトカイン」は、様々な側面で、癌の増殖悪性化浸潤転移に寄与し、癌の進行を促進するのです。
 したがって、この「炎症性サイトカイン」は、癌細胞にとって極めて重要な存在なのです。

 「炎症性サイトカイン」の産生が増加すると、癌の進行が促進します。
 逆に「炎症性サイトカイン」の産生が抑制されると、癌の進行も抑制され、癌が軽快します。
 癌は「炎症性サイトカイン」の産生量の如何で(多いか、少ないか)、進行したり、抑制されたりするのです。
 癌において、癌と「炎症性サイトカイン」の関係は、とても重要な位置を占めているのです。

   炎症性サイトカイン」産生の増加  癌の増殖悪性化浸潤転移の促進 〔癌の進行を促進
   炎症性サイトカイン」産生の抑制  癌の増殖悪性化浸潤転移の抑制 〔抗腫瘍効果を発揮

 この 癌と「炎症性サイトカイン」の関係について、「西野宏」教授は 炎症性サイトカイン「インターロイキン-6IL-6)」を通して分かりやすく説明されています。
 癌と「炎症性サイトカイン」の関係は非常に重要なところなので、ぜひ、ご参考にされてください。
 
よろしくお願いします m(__)m

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 IL-6 と 癌細胞活性
 【「耳鼻免疫アレルギー(JJIAO) 34(1): 13―18, 2016」より 】

  自治医科大学 医学部 耳鼻咽喉科学講座 西野宏


 「インターロイキン-6Interleukin-6IL-6)」は、代表的な「炎症性サイトカイン」である。
 IL-6 は「炎症」のみならず、癌細胞の生物学的活性に影響を与える。
 細胞増殖、細胞死抵抗性、浸潤、血管新生、転移、免疫、幹細胞、悪液質に関与していることがわかってきた。
 IL-6 は、多くの癌細胞において「癌細胞活性」を高め、腫瘍形成と転移に関与する重要な「サイトカイン」である。
 この総説では、簡潔にその働きを述べる。

   キーワードIL-6、増殖、浸潤、血管新生、転移


(1)はじめに
   炎症性サイトカイン IL-6 は、癌細胞の生物学的活性と深い関わりがある

 免疫や「炎症」などの生体反応に関与する 生理活性物質 が「サイトカイン」である。
 「インターロイキン-6Interleukin-6IL-6)」は、代表的な「炎症性サイトカイン」である。

 既存治療で効果不十分な関節リウマチに対する「ヒト化抗 IL-6 受容体抗体トシリズマブ」は、
 実臨床で患者に投与されている。
 「がん細胞増殖因子の阻害薬の開発」のコンセプトが社内で承認され、
 「抗 IL-6 受容体抗体」研究が始まったのが、この薬剤の開発のきっかけであった。
 この薬剤開発に深く関わった「大杉義征」氏(元「中外製薬株式会社」トシリズマブ研究開発リーダー)は語っている。
 (産学官連携ジャーナル 2013年4月号 sangakukan.jp

 このように、癌細胞の生物学的活性と IL-6 とは深い関わりがある。
 IL-6 は免疫系に関し、Bリンパ球の分化と IgG 産生、胸腺細胞とTリンパ球の分化、
 natural killer 細胞(ナチュラルキラー細胞NK細胞)の活性化、
 natural killer 細胞(ナチュラルキラー細胞NK細胞)による細胞障害性活性への関与が報告されている。

 また「炎症」に関しては「CRP炎症性マーカー炎症反応)」の発現、癌宿主の悪液質にも関与する。
 さらに、癌細胞の生物学的活性に関与している可能性が報告されてきた。

 食道癌腎細胞癌卵巣癌の患者では、血中 IL-6 濃度が高い患者は、
 血中 IL-6 濃度が低い患者より、遠隔転移、及び、周囲組織への浸潤が強いことが報告された。
 この報告を支持する動物実験として、
 高濃度 IL-6 産生腫瘍細胞は、低濃度 IL-6 産生腫瘍細胞より遠隔転移を多く生じることが、
 乳癌細胞肺癌細胞肝細胞癌細胞において報告されている。

 また、腫瘍細胞の運動能を、IL-6 は亢進させることが乳癌細胞において報告されている。
 興味ある症例を提示し、IL-6 と癌細胞活性について簡潔にまとめる。



(2)症例
   炎症性サイトカイン IL-6 は、癌細胞の転移浸潤に関与している

 64歳、男性。2ヵ月前からの左鼻閉と左鼻出血を主訴に受診した。
 血液生化学検査では、白血球数 18,600/mm3 と増多を認めた以外は著変を認めなかった。
 左上顎洞原発低分化扁平上皮癌 T3N2bM0/stage IVA と診断された。

 抗癌薬(抗がん剤)動注放射線治療手術の集学治療を行なった。
 治療終了1ヵ月後に、局所再発と多発肺転移を認めた。
 感染巣は認めなかったが、白血球数は 47,600/mm3 と増多し、
 同時期の患者血中 granulocyte-stimulating factor(G-CSF)濃度は 130 pg/ml(正常値 30 pg/ml 以下)であった。
 再発癌に対して少量 cisplatin(シスプラチン)持続投与の「化学療法(抗がん剤治療)」を行なったが、
 治療効果は「PD」であった。
 再発を認めた2ヵ月後に、肺転移による呼吸不全で死亡した。

上記の「PDProgressive Disease)」というのは「奏効率」のことで、「PDProgressive Disease)」は『腫瘍の大きさの和が 20% 以上増加、かつ、絶対値でも 5mm 以上増加した状態、あるいは、新病変が出現した状態』を指します。
 「奏効率」につきましては「奏効率(CR、PR、SD) | GIST関連用語集 」記事を参照してください
ブログ管理人

 患者の未治療生検時組織のヘマトキシリン・エオジン染色では、
 角化のない扁平上皮癌胞巣内に好中球の集族を認めた(図1)。

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 手術時に得られた頸部リンパ節転移癌組織より、細胞株 NKO-1 を樹立した(図2)。

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 細胞株 NKO-1 の培養上清中の IL-6 と G-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)の濃度は、
 他の癌細胞株より高いことが確認された。
 invasion assay を行なうと、他の癌細胞株より強い浸潤能を認めた。

 ヌードマウス大腿部皮下に移植した 細胞株 NKO-1 は、
 大腿部筋層に強い浸潤を生じ、自然肺転移も生じた(図3、4、5)。

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 このような事例により、IL-6 は 癌細胞の転移浸潤に関与していることが示唆された。



(3)IL-6 受容体
   炎症性サイトカイン IL-6 がシグナル伝達されると、
    癌細胞の増殖治療抵抗性浸潤血管新生転移などに影響が現われる


 頭頸部癌に「膜貫通型 IL-6 受容体」は発現している。
 ところが、IL-6 が「IL-6 受容体」に結合したのみでは下流にシグナル伝達はされない。
 IL-6 と gp130(分子量 130kDa の糖タンパク質)が結合した複合体が2量体となり、
 初めて下流にシグナル伝達がされる。

 シグナル伝達には、JAK/STAT3Ras/ERKP13K/Akt の経路が存在する。
 主な経路は JAK/STAT3 とされる。
 IL-6gap130 複合体により活性化された JAK kinase は、
 「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」をリン酸化する(図6)。

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 体内には「膜貫通型 IL-6 受容体」以外にも、「可溶性 IL-6 受容体」が存在する。
 「可溶性 IL-6 受容体」は「膜貫通型 IL-6 受容体」を持たない細胞の gp130 と結合し、
 「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」をリン酸化する。

 核に一度(ひとたび)シグナル伝達されると、癌細胞の増殖治療抵抗性浸潤血管新生転移などに影響が現われる。
 次に、癌細胞自身、及び、癌宿主に及ぼす影響について簡潔にまとめる(図7)。

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(4)癌細胞増殖
   炎症性サイトカイン IL-6 は、癌細胞の増殖を促進する

 IL-6 は、多くの癌細胞の増殖を直接刺激する。
 IL-6 により活性化された「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」は、
 cyclinD1/D2/B1c-Myc の発現を亢進させ、p21Cdk 阻害を行なう。
 その結果、細胞周期の回転が促進される。

 また、EGF、及び、HGF ファミリーを通して、癌細胞の増殖を制御しているともされる。
 IL-6 により活性化された「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」は、
 癌細胞の Bcl-2Bcl-XLMcl-1 の発現も亢進させ、癌細胞は「細胞死への抵抗性」を獲得する。



(5)浸潤血管新生転移
   炎症性サイトカイン IL-6 は、癌細胞の浸潤血管新生転移を促進する

 IL-6 は、癌細胞が存在する「微小環境」に影響を与える。

上記の「微小環境」というのは『腫瘍の周囲に存在して栄養を送っている正常な細胞分子血管などのこと』です。腫瘍の存在によって「微小環境」が変化することもあれば、「微小環境」によって腫瘍の増殖や拡大が影響を受けることもあります。いわゆる「微小環境」とは『癌細胞の外側周囲の微小な環境』のことですブログ管理人

 IL-6 は、癌細胞の移動と浸潤能を亢進させる。

 活性化された「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」は、MMP-2MMP-7MMP-9 の発現を亢進させ、
 浸潤能を亢進させる。

 「上皮間葉転換Epithelial-Mesenchymal TransitionEMT)」は「癌化」の初期段階であるが、
 「炎症」はこれを助長する、と言われる。
 IL-6 は、この「上皮間葉転換EMT)」を助長することが確認されている。

 IL-6 は、血管新生を促進する。
 「血管内皮細胞成長因子CVEGF-C)」発現によるリンパ血管新生の誘導が、口腔扁平上皮癌において示されている。
 また「血管内皮細胞成長因子AVEGF-A)」により、
 「低酸素誘導因子1Hypoxia Inducible Factor-1HIF-1)」産生が亢進され、
 「血管内皮細胞」の増殖と移動が亢進される。

 抗体療法の一つに「抗血管新生薬物」が開発されている。
 IL-6 は「血管新生抗体療法」に影響を与える。
 例えば、IL-6 によるシグナル伝達回路が亢進すると「抗 VEGF-A 抗体療法」に抵抗を示す。
 また、IL-6 は「血管新生因子」を分泌する免疫応答細胞に影響を及ぼし、
 「抗血管新生薬物」に抵抗を示す環境をつくる。

 IL-6 は、転移を促進させる。
 IL-6 の発現が強い脳肝臓骨髄では、血管内を循環する癌細胞が、
 これらの組織細胞に接着することを促進し、転移巣形成のきっかけをつくるとされる。

 「NF-κB核内因子κB)」により活性化された「クッパー細胞Kupffer cell)」では、IL-6 産生が亢進する。
 その結果、Lewis 肺癌細胞の肝臓への転移巣の増大が促進されることが示された。

 ヒト悪性黒色腫細胞において、
 「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」の活性化は、bFGFMMP-2VEGF-A の発現を亢進させ、
 脳転移巣の増殖を促進させることが示されている。



(6)免疫

 IL-6 は「制御性T細胞Regulatory T CellTreg)」と「Th17細胞」の制御因子となっていることが報告されている。
 IL-6 は「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」経路を介して「Th17細胞」を分化させ、
 「制御性T細胞Treg 細胞)」の分化を傷害させる。

 その一方で「制御性T細胞Treg 細胞)」は、乳癌の転移を促進させたことも報告されている。
 「Th17細胞」が免疫監視機構を制御している可能性も報告されている。
 「制御性T細胞Treg 細胞)」の癌宿主生体内での振る舞いと IL-6 の関与はすべてが明らかにされておらず、
 今後の検討が必要である。

   制御性T細胞Treg 細胞
     免疫応答の抑制的制御(免疫寛容)を司る「T細胞」の一種。
       免疫応答機構の過剰な免疫応答を抑制するためのブレーキ(負の制御機構)や、
       免疫の恒常性維持で重要な役割を果たす。

   Th17細胞
     白血球の一種である「ヘルパーT細胞Th細胞)」のサブセットの一つ。



(7)幹細胞
   炎症性サイトカイン IL-6 は、癌幹細胞の悪性転化に関与する

 「白血病阻止因子Leukemia Inhibitory FactorLIF)」は、
 「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」経路を介して、
 マウス「胚性幹細胞embryonic stem cellsES 細胞)」を未分化な状態に維持するために必要なものとされる。

 活性化された「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」は、
 「胚性幹細胞ES 細胞)」の未分化状態に関与する多くの遺伝子を誘導する。
 IL-6 は、c-Myc と Pim1 を介して「iPs細胞induced pluripotent stem cells)」の出現効率を高めている。

 「白血病阻止因子LIF)」は「胚性幹細胞ES 細胞)」のみならず、癌細胞にも影響を与える因子である。
 ヒト肺癌乳癌胃癌結腸癌肝癌胆嚢癌膵癌は、活性化された「白血病阻止因子LIF)」を産生している。

 産生されたこの「白血病阻止因子LIF)」により誘導された、
 c-MycDact1Klf4Klf5Rgs16Smad7Spry2Ccrn4lCnnm1OclnIerPim1Cyr61Sgk が、
 ヒト癌組織中の「癌幹細胞」の維持に関与しているのではと推測されている。

 「癌幹細胞」と IL-6 の関わりに関して、IL-6 は「乳癌幹細胞」の悪性転化にも関与する可能性が報告されている。
 「IL-6 受容体」は「肺癌幹細胞」にも確かに存在し、その増殖に関与していることも報告された。



(8)悪液質
   炎症性サイトカイン IL-6 は、悪液質を悪化させる

 体重減少、貧血、肝機能障害、倦怠感、嘔吐などの「悪液質」は、IL-6 が関与している。
 IL-6「ノックアウトマウス」では、正常マウスと比較し、「悪液質」症状の明らかな軽快を認めた。
 血中 IL-6 濃度が高い膵癌患者と「悪液質」とは相関を認めている。

上記の『IL-6 ノックアウトマウスでは、正常マウスと比較し、「悪液質」症状の明らかな軽快を認めた』というのは、IL-6 が欠損したマウスは「悪液質」が明らかに軽快することを指摘しています。これは、つまり、IL-6 が「悪液質」の悪化を促進している、ということを意味しています。
 また上記の血中 IL-6 濃度が高い膵癌患者と「悪液質」とは相関を認めている』というのは、血液中の「IL-6 濃度」が高いと「悪液質」に進展しやすい、ということを意味しているのでしょうブログ管理人


 IL-6 を強制的に産生させた Lewis 肺癌細胞において、
 癌組織の増大に変化を及ぼさないが、宿主マウスの体重減少と生存期間の短縮を認めている。

上記の『IL-6 を強制的に産生させた Lewis 肺癌細胞において、… 宿主マウスの体重減少と生存期間の短縮を認めている』というのは、IL-6 の産生が増加するほど「悪液質」の悪化が促進され、癌患者の「体重減少」と「生存期間の短縮」が起こる、ということを示していますブログ管理人

 IL-6 により活性化された「STAT3シグナル伝達兼転写活性化因子3)」は、
 筋組織の疲労と「悪液質」の急性期反応を引き起こしている。

   ノックアウトマウス
     遺伝子ノックアウト」の技法によって 1個以上の遺伝子が無効化された「遺伝子組換えマウス」のこと。

   IL-6「ノックアウトマウス
     遺伝子ノックアウト」の技法によって IL-6 が無効化された「遺伝子組換えマウス」のこと。



 本論文に関して、 開示すべき利害相反状態は存在しない。

最後に数々の「文献」が記されていますが、割愛します。
 ご覧になりたい方は、上記リンクから元記事のほうをご確認くださいブログ管理人



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